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关于加快我国药物创新体系建设的思考

发表时间: 2018-12-28 15:17:33

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高新技术?? 新方法?? 新药发现和开发创新药物研究关系到国计民生, 并具有重大的经济价值和社会效益, 是衡量一个国家知识经济发展水平的重要体现。随着知识经济的快速发展和人们对生活质量的关注, 医药经济将得到迅猛的发展, 预计世界医药市场的销售总额在2000 年将达到3800 亿美元, 2010年将达到6000 亿美元。由于历史、经济和科技基础等方面的原因, 我国新药创制研究投入少, 研究力量薄弱, 生产药物的98% 是仿制品种, 致使我国生产的药品知识技术含量低, 无国际竞争力, 进而导致我国医药工业经济效益低下。目前我国医药工业的总产值仅相当于国外一家大医药公司的产值。随着我国药品专利法的实施,单纯仿制的路已经越走越窄, 很快就会山穷水尽, 我们这样一个有着12 亿人口的大国, 如不能尽快完成从仿制到创新的历史性转变, 下一世纪我国人民医疗保健的用药问题就会成为我国国民经济的一个沉重负担。江总书记指出 创新是一个民族的灵魂 , 作为知识经济前沿领域的医药研究, 现在最需要的就是建立我国自主的创新体系。因此我们应把握机遇、迎接挑战, 尽快建立我国自主的新药创制体系。

一、生物医学基础研究是新药创制的源泉和动力

   创新药物是指具有新机理、新结构类型的新化学实体( New Chemical Entity ) , 它的创制可分为两个阶段, 其一为发现( Discovery ) 阶段, 其二为开发( Develop ment ) 阶段, 发现阶段对创新药物研究具有决定性的意义, 是整个新药创制过程中最富创造性, 拥有最多知识技术含量的阶段。具有重大突破性药物的发现往往与生物医学基础研究的进展密不可分, 基础研究的新进展和新发现, 将为新药创制开辟新的研究方向, 并将直接成为一系列创新药物发现的源泉和动力。这方面的例子比比皆是, 例如: 对离子通道的研究, 导致了奥美拉唑( Omep r az ole) 、兰索拉唑( Lansop raz ole)等一系列胃溃疡特效药?? 质子泵抑制剂 的诞生。近年来, 国际上新药前期基础性研究进展很快, 几乎所有生物医学的最新进展和新兴学科都渗入到新药发现的前期基础研究中, 这些生物医学基础研究, 涉及一系列重大的科学前沿问题, 包括人类基因组计划; 蛋白质组学; 药物作用的新机理、新靶点和新环节; 组合化学;高通量筛选; 计算机辅助药物设计等。这些新兴学科的交叉集成, 将药物研究带入了革命性变化的新时期。生物医学基础研究薄弱是制约我国创新药物研究的突出性问题, 因此国家必须加强投入, 强调创新, 迎头赶上, 为医药研究和产业化发展打下坚实的基础。

二、高新技术是药物先导物发现和优化的加速器

随着知识经济的兴起, 高新技术不断向药物研究的各个阶段渗透, 使得药物研究的手段和方法正在发生革命性的变化。

1. 人类基因组计划为药物发现提供新靶点: 人类基因组计划是生命科学领域的?? 阿波罗 计划, 它将揭示生命奥秘的密码。功能基因组、药物基因组、蛋白质组、比较基因组以及环境基因组的研究将逐步阐明基因及其产物的结构和功能。在基因组计划启动前已发现的人类基因为5000 个左右, 其中约有1% 发展成生物工程的重组药物, 10%可作为新药发现的靶点。基因组计划完成后将揭示当前的20 倍即10 万5921 世纪青年学者论坛

?? 李?? 松( L I Song, 1963~ ) , 男, 博士、研究员、博士生导师。1992 年在吉林大学理化所获理学博士学位。1992~ 1994 年在军事医学科学院毒物药物研究所从事博士后研究, 1994 年任副研究员, 1995~ 1998 年在美国托马斯杰佛逊大学癌症研究所从事访问学者研究。1998 年2 月回国工作。主要从事计算机辅助药物设计新方法, 分子生物学高通量筛选新方法等新药相关基础的前沿课题研究。1998 年获国家杰出青年科学基金。研究工作在国际间引起广泛关注和评价, 曾荣获1998/ 1999 年度美国李氏基金会颁发的杰出成就奖。现正在承担国家863 计划、国家973 计划等新药研究重大项目。

?? 21 卷5 期个新基因的结构和功能, 为药物研究提供大量的新靶点, 将有力地开拓和推动创新药物研究和医药产业的发展。

2. 生物信息学的进展将改变药物创制的思路和方法: 生物信息学是由计算机信息技术、生物医学、基因组学和数据库技术组合在一起的新兴学科。生物信息学通过对大量基因组研究产生的数据进行综合归纳分析, 识别最关键的病理环节, 使新药研究演变为基于信息的过程, 使基于计算机的信息技术成为新药创制的起点, 这将极大地提高新药研究、开发的速度和成功率。因此生物信息学是对创新药物研究最具推动力的新技术之一。

3. 基于机理和结构的药物设计将成为药物发现的重要途径: 当前新药研究中最具挑战性的研究内容是发展以靶的三维空间结构为基础、筛选或设计与靶结构互补、具有治疗作用的药物先导物。基于机理和结构的药物发现可以选择性地阻断疾病发生和发展过程中最关键的病理环节, 发展高效低毒副作用的特异性药物。例如: 我们已经成功地发展了一套基于计算机筛选的新方法, 这一方法通过针对特定的药物作用的靶结构筛选大量的化合物数据库, 评价这些化合物与靶结构间的相互作用, 识别基于机理的全新药物。我们发展的计算机筛选方法, 筛选的有机化合物数据库是商业可利用的小分子化合物数据库。这一数据库含有独立结构化合物大约25 万个, 这些化合物为药物先导物的识别提供了多样性的结构和丰富的资源。将这一方法应用于CD4 受体,我们已成功地筛选和识别了一个多肽类药物和一组有机先导物, 生物学实验表明这些药物可以特异地结合到CD4 受体上, 并能够阻断CD4 受体所介导的免疫反应, 具有潜在的临床应用价值。因此基于结构和机理的计算机辅助药物设计可以加快新药发现的速度, 缩短研究周期, 节省开发费用,提高整体研究水平。

4. 组合化学为新药发现提供大量候选化合物: 组合化学是化学、生命科学和数学等学科交叉产生的新兴学科, 组合化学合成可以在短时间内产生数十万乃至上百万种新结构化合物, 为候选化合物样品库的充实起决定性的作用。因此我国应大力发展构建组合化学库的新方法、新策略, 加快药物先导结构的发现和优化。

5. 建立和发展高通量筛选方法加快药物先导物的发现:为加快药物先导物发现的速度和筛选组合化学建立的大样本库, 必须建立和发展高通量筛选方法, 提高筛选效率。建立高通量筛选方法必须强调创新, 仅靠移植国外已有的快速筛选模型, 将很难率先研制出具有全新作用机制的创新药物。我们应该充分发挥潜力, 在筛选方法上进行创新。最近我们在研究具有新的作用机理的肿瘤治疗药物的筛选过程中, 发展了一种新的测试受体与配体间亲和力的方法。这一方法是基于荧光极化的原理, 在被测试的小分子化合物没有同大分子( 受体) 结合时, 在溶液中它因快速旋转而产生去极化作用, 当小分子化合物与大分子结合形成复合分子时旋转变慢, 这时便可通过荧光极化仪观察到极化现象。从而检测出小分子与大分子间的结合强度。这一方法不需要同位素标记即可以快速准确地测定受体与配本间相互作用的强度。实验时只需简单的两个组份间的混合, 特别适合推广应用于大批量化合物的筛选。因此我们应善于运用生物医学高新技术( 如荧光极化技术, 生物传感器等) 研究和发展高通量筛选新方法, 为创新药物发现打下坚实的基础。

三、科研机构与制药企业结合是新药产业化的关键

制药企业应是新药创制的主体, 因为企业是新药产品的需求者, 它自然也应成为新药研究的参与者和投资者。目前我国医药企业技术开发和研究创新能力比较薄弱, 但医药企业要生存发展, 就必须增强新药研究的创新意识。一个企业如拥有自主知识产权的产品, 就意味着它将获得可以垄断的市场, 和排他性的竞争实力。因此国家应运用产业政策, 引导制药企业增加科技研究和开发的投入, 走与医药研究单位相结合的道路, 加快科技成果的产业化, 尽快使我国的新药研究真正走上良性的循环。

四、医药研究创新人才是实施 科教兴药 的根本保障

经济、高科技的竞争, 归根结底是人才的竞争。培养和造就一支富有开拓和创新精神的新药研究队伍, 是发展我国医药科技事业, 也是关系国计民生的千秋万代大计。建议国家制定一套与国际接轨的人才管理条例, 鼓励人才的有序流动, 特别是向国有大型骨干制药企业的流动。在医药研究方面国家应大力提倡创新, 我国长期单纯仿制的药物研究格局, 严重妨碍了高素质研究队伍的建立, 造成人才的极大浪费。因此必须改变医药产业的分配政策, 使科研成果体现它应有的价值, 得到它应得的回报。必须提高医药研究人员,特别是从事创新研究的青年科技人员的待遇, 尽快造就一支献身于我国医药研究事业的高水平的研究队伍。

Thoughts on The New Drug Discovery and Development

Professor ?? LI Song

( Beijing Institute of Pharmacology and Toxicology, Beijing 100850)

Abstract: I n this p ap er , discussions about the new nethodology and high technology that w ould imp act the f u??

ture development direct ion of the pharmaceutical indust ry . Thought on accel erat ing the new dr ug discovery

and development in our country .

Key words: high??t echnology , new methodology , dr ugdiscovery and develop ment

( 责任编辑: 李克勤)

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